关于新型冠状病毒的起源，冠状病毒领域权威专家之一，和中科院武汉病毒研究所石正丽教授团队等合作多年的 Ralph Baric 终于打破了沉默。

Ralph Baric 团队曾于2015年11月9日，在 Nature Medicine 杂志发表论文，使用SARS冠状病毒骨架和来自中华菊头蝠的SHC014冠状病毒表面蛋白进行工程化改造，在实验室创造了一种杂交冠状病毒，这一冠状病毒可以感染人的呼吸道细胞，并能引起小鼠疾病。

该研究表明，SHC014冠状病毒的表面蛋白具有结合和感染人类细胞的能力，这证实了人们对该病毒（或蝙蝠中发现的其他冠状病毒）可能无需经过中间宿主就能直接感染人类的担忧。

该论文已经发表即引发广泛争议，许多科学家认为这项工作是在实验室中创造了一种新的非自然风险。在新冠肺炎期间，这篇论文再度爆火，引发诸多阴谋论。

Baric和Dension以及Perlman是美国最著名的三个冠状病毒学家。Baric和Dension与UAB的Whitley等一起开发了Remdesivir（瑞德西韦）。

近日，Ralph Baric在免疫学领域顶级期刊 Immunity 发表了一篇短综述，评论了新型冠状病毒SARS-CoV-2的起源争论。

他综合评价了Andersen的 Nature Medicine 文章和张永振的 Cell 文章，他的推论是：新型冠状病毒SARS-CoV-2极大可能起源于蝙蝠（与RaTG13 96.3%同源），而后在自然界中趋同进化形成了独特的RBD，再之后可能经过一个或多个中间宿主扩大了病毒复制规模，因而短期趋同进化形成了Furin蛋白酶切割位点（因为RBD高度相似性，早期的一个中间宿主可能是穿山甲）。SARS-CoV的RBD与ACE2相互作用的14个氨基酸残基中，其中6个残基对于RBD-ACE2的结合至关重要，有趣的是，SARS-CoV和SARS-CoV-2在这些残基的8个残基不同（8/14），包括5个关键（5/6）的相互作用残基。结构研究表明SARS-CoV-2对ACE2分子具有更高亲和力，这提示RBD可能是围绕动物和人的ACE2经自然选择而产生的。

另外，SARS-CoV-2在S蛋白S1-S2亚基链接处有Furin位点（多碱基蛋白酶切割位点），这在SARS-CoV-2所属的beta冠状病毒家族B组十分罕见，但在A和C组可见（如HCoV-HKU1）。Furin位点可能与O末端糖基化有关，后者可影响病毒的免疫原性。

Baric认为病毒形成可能来源于动物中间宿主的复制和早期人群隐匿传播，而由于病毒最早出现在华南海鲜市场，因此病毒的动物中间宿主可能最早出现在该市场。

但目前确定SARS-CoV-2的动物起源和跨种传播的最大障碍是已经采样的相关动物极少，因此没法形成科学的逻辑链。另外一种推测是，SARS-CoV-2可能在形成RBD和Furin位点之前就已在人之间流行，只不过直到第一个病人就诊才使人们意识到这一疾病的存在。

Baric指出，在最早发现蝙蝠冠状病毒的地点，部分村民具有针对SARS类冠状病毒2b组冠状病毒的抗体，因此不能排除SARS-CoV-2早期可能在农村地区发生了隐匿传播（无症状），但最终在华南海鲜市场集中爆发。然而Political舆论、国际压力以及社交媒体加剧了阴谋论。

Baric认为现在的直接证据并不能否定这些阴谋论，所以这些阴谋论可能会长期存在，因此他认为只有系统调查才能排除这些阴谋论。Baric认为人类活动可能加速了人畜共患病的发展。2003年之前，只有两种在人类致病的冠状病毒HCoV-OC43和HCoV-229E，但是在2003年后SARS-CoV出现，另外两种冠状病毒相继出现（HCoV-NL63和HCoV-HKU1）。从SARS-CoV到MERS-CoV的出现相隔10年，而从MERS-CoV到SARS-CoV-2仅相隔7年。因此，17年之内已经有3次严重致病型冠状病毒疫情出现，而最近一次引起了全球大爆发。这表明生态环境变化和人类活动可能加速了冠状病毒的流行。

最后Baric总结到，冠状病毒的溯源研究很重要，它可以揭示冠状病毒的起源和流行的原因，但更重要的也更急迫的是疫苗和药物的开发，其中研究SARS-CoV-2的表位研究和抗体的交叉中和反应是科学家们应该努力的重点之一。在疫情过后，我们应该汲取这次疫情的教训，迅速建立完备的、全球化的疫情应急响应机制。

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